Epidemia alergii

Liczba pacjen­tów cier­pią­cych na aler­gie dra­ma­tycz­nie wzra­sta zarówno w kra­jach roz­wi­nię­tych jak i roz­wi­ja­ją­cych się. W nie­któ­rych kra­jach euro­pej­skich do 50% dzieci jest uczu­lo­nych na róż­nego rodzaju pokarmy i aler­geny wziewne [‎1].

Aler­gie w kra­jach Europy zachod­niej zaczęły lawi­nowo poja­wiać się w latach ‘70 ubie­głego wieku, kraje tzw. bloku wschod­niego powtó­rzyły ten sche­mat w latach ‘90. W tym samym cza­sie liczba dia­gno­zo­wa­nych aler­gii u osób obcią­żo­nych dzie­dzicz­nie wzro­sła bar­dzo nie­znacz­nie, co wska­zuje na bar­dzo duży udział środo­wi­ska w roz­woju epi­de­mii alergii.

Pomimo roz­woju epi­de­mio­lo­gii, gene­tyki i immu­no­lo­gii, powody gwał­tow­nego wzro­stu liczby aler­gii nie są jed­nak nadal poznane.

Oto ist­nie­jące teo­rie na temat moż­li­wych przy­czyn epi­de­mii aler­gii, opra­co­wane przez naukow­ców zaj­mu­ją­cych się bada­niem mecha­ni­zmów alergii.

Hipo­teza higie­niczna: rola infek­cji w roz­woju układu immunologicznego

Jest to jedna z pierw­szych teo­rii usi­łu­ją­cych wyja­śnić przy­czyny epi­de­mii aler­gii, zapro­po­no­wana w 1989 r przez pro­fe­sora Davida Stra­chana, z St Geo­rge Medi­cal School w Lon­dy­nie [‎2].

Hipo­teza ta zakłada, że nad­mierne prze­strze­ga­nie higieny zapo­biega wytwo­rze­niu się pra­wi­dłowo funk­cjo­nu­ją­cego układu odpor­no­ścio­wego, co w kon­se­kwen­cji pro­wa­dzi do nad­mier­nej reak­tyw­no­ści na nie­groźne antygeny.

U pod­staw stwo­rze­nia hipo­tezy higie­nicz­nej leży obser­wa­cja, ze aler­gie są rza­dziej spo­ty­kane u dzieci z rodzin wie­lo­dziet­nych niż u dzieci nie­ma­ją­cych rodzeń­stwa. Podobne zja­wi­sko obser­wuje się wśród dzieci, które maja czę­sty kon­takt z rówie­śni­kami (w przed­szkolu i żłobku) w porów­na­niu z dziećmi wycho­wy­wa­nymi w domu.

Jed­nym z czyn­ni­ków róż­nią­cych te dwie grupy dzieci jest czę­sto­tli­wość zapa­da­nia na infek­cje wiru­sowe, wyż­sza u dzieci sty­ka­ją­cych się z drob­no­ustro­jami przy­no­szo­nymi do domu przez star­sze rodzeń­stwo. Infek­cje wiru­sowe pobu­dzają typ 1 odpo­wie­dzi immu­no­lo­gicz­nej, i tym samym obni­żają typ 2, odpo­wie­dzialny za reak­cje alergiczne.

W nowo­cze­snym spo­łe­czeń­stwie prze­wa­żają rodziny jedno-dwudzietne, a powszechna higiena i ste­ry­li­za­cja wszyst­kich przed­mio­tów, z któ­rymi styka się małe dziecko obni­żają kon­takt z drob­no­ustro­jami, co zgod­nie z hipo­tezą higie­niczną powo­duje pod­wyż­sze­nie ryzyka zapad­nię­cia na alergie.

Dodat­kowo, zwięk­szona czę­stość wystę­po­wa­nia aler­gii u ludzi miesz­ka­ją­cych w mie­ście w porów­na­niu ze wsią rów­nież wspiera tę hipo­tezę. Istotną, (choć może nie zupeł­nie oczy­wi­stą) róż­nicą pomię­dzy tymi dwoma środo­wi­skami jest odmienny kon­takt z bak­te­riami powszech­nymi na far­mie czy w stajni. Nie­które związki che­miczne obecne w ścia­nie komór­ko­wej bak­te­rii (tzw. endo­tok­syny)  mają wła­ści­wo­ści uru­cha­mia­nia odpo­wie­dzi immu­no­lo­gicz­nej typu 1, czyli poma­gają „prze­wa­żyć szale” na nie­ko­rzyść reak­cji aler­gicz­nej, podob­nie jak infek­cje wirusowe.

Podobna róż­nica w wystę­po­wa­niu cho­rób aler­gicz­nych widoczna jest pomię­dzy kra­jami roz­wi­ja­ją­cymi się i wyso­ko­ro­zwi­nię­tymi, które róż­nią się mie­dzy innymi dostę­pem do oczysz­czo­nej wody i kanalizacji.

Naj­now­sze bada­nia wska­zują także na rolę tzw. „bak­te­rii sym­bio­tycz­nych”, które nie powo­dują infek­cji, ale wspo­ma­gają roz­wój pra­wi­dło­wej reak­cji immu­no­lo­gicz­nej oraz paso­ży­tów, które sta­no­wią natu­ralny cel dla odpo­wie­dzi typu 2 [‎3, ‎4]

Pomimo, że hipo­teza aler­gii podaje bar­dzo atrak­cyjny mecha­nizm mogący wyja­śnić róż­nice w zapa­dal­no­ści na aler­gię w opi­sa­nych przy­pad­kach, nie znaj­duje potwier­dze­nia we wszyst­kich sytu­acjach (np. trudno w ten spo­sób wytłu­ma­czyć wysoką zacho­ro­wal­ność na aler­gie w dużych sku­pi­skach miej­skich w Ame­ryce Łaciń­skiej [‎5]. Ponadto, nie wyja­śnia ona rów­nież faktu zaostrza­nia prze­biegu cho­rób aler­gicz­nych (astmy, ato­po­wego zapa­le­nia skóry)  przez infek­cje wiru­sowe  i bak­te­ryjne, które w myśl tej teo­rii powinny łago­dzić objawy aler­gii journals.viamedica.pl. Nie udało się rów­nież stwier­dzić bez­po­śred­niego związku pomię­dzy pozio­mem stę­że­nia endo­tok­syn w środo­wi­sku i zapa­dal­no­ścią na alergię.

Industrializacja/chemizacja i zmiany trybu życia

Czę­sto­tli­wość aler­gii wzra­sta wraz z indu­stria­li­za­cją spo­łe­czeń­stwa. Sub­stan­cje che­miczne powszech­nie obecne w środo­wi­sku (spa­liny, dym papie­ro­sowy) maja zna­cze­nie nie tylko dla roz­woju nowo­two­rów i cho­rób serca, ale powo­dują rów­nież zaostrze­nie obja­wów aler­gii. Dla przy­kładu, obec­ność spa­lin die­sla w powie­trzu powo­duje zaostrze­nie reak­cji aler­gicz­nej na pyłki roślin. Co wię­cej, z eks­pe­ry­men­tów labo­ra­to­ryj­nych wynika, ze sub­stan­cje te mogą także uła­twiać uczu­le­nie na nowe aler­geny. Naj­now­sze bada­nia wyka­zują ponadto, że pale­nie papie­ro­sów przez kobiety w ciąży istot­nie pod­nosi ryzyko aler­gii pokar­mo­wej u niemowlęcia.

Podob­nie, czę­ste sty­ka­nie się z sub­stan­cjami che­micz­nymi obec­nymi w środ­kach czysz­czą­cych, kosme­ty­kach czy lekach znacz­nie pod­nosi ryzyko uczu­le­nia na te sub­stan­cje, ponie­waż związki che­miczne w nich obecne mogą łączyć się z biał­kami w skó­rze i oso­czu krwi, two­rząc nowe aler­geny. Pro­dukty te zawie­rają rów­nież czę­sto sub­stan­cje podraż­nia­jące skórę i śluzówki, które mogą uszka­dzać natu­ralne bariery ochronne orga­ni­zmu, uła­twia­jąc wni­ka­nie che­mi­ka­liów i innych aler­ge­nów do wnę­trza organizmu.

Dodat­kowo sub­stan­cje podraż­nia­jące tkankę także czę­sto dostar­czają „sygnał ostrze­gaw­czy” dla komó­rek układu odpor­no­ścio­wego, mobi­li­zu­jąc je do reak­cji prze­ciwko zagro­że­niu. Podobny mecha­nizm dzia­ła­nia pro­po­no­wany jest dla wyko­rzy­sty­wa­nego w dezyn­fek­cji base­nów i pomiesz­czeń sani­tar­nych chloru. Pomimo, że zwią­zek pomię­dzy regu­lar­nym pły­wa­niem w base­nach a zacho­ro­wal­no­ścią na astmę i inne aler­gie nie został potwier­dzony w bez­po­śred­nich bada­niach nie­mal 600 dzieci [‎6], wielu bada­czy uznaje związki chlo­ro­po­chodne za przy­czynę zawo­do­wej astmy u ratow­ni­ków i instruk­to­rów pły­wa­nia [‎7].

Waż­nym czyn­ni­kiem zwięk­sza­ją­cym ryzyko aler­gii jest dostępna w kra­jach wyso­ko­ro­zwi­nię­tych wysoko prze­two­rzona żywność. Ponadto powszech­nie sto­so­wane są dodatki, które mają prze­dłu­żyć ter­min przy­dat­no­ści do spo­ży­cia i wzbo­ga­cić walory sma­kowe czy kolo­ry­styczne. Zarówno obróbka ter­miczna (np. ste­ry­li­za­cja mleka w bar­dzo wyso­kich tem­pe­ra­tu­rach, tzw. mleko UHT), jak i doda­wane sub­stan­cje che­miczne powo­dują powsta­wa­nie nowych aler­ge­nów w żywno­ści i pod­no­szą ryzyko uczulenia.

Nowo­cze­sny tryb życia zwią­zany jest rów­nież z czę­stymi podró­żami, zmia­nami miej­sca zamiesz­ka­nia, a także z dostęp­no­ścią pro­duk­tów z odle­głych loka­li­za­cyj­nie miejsc. Powo­duje to zwięk­szoną dostęp­ność aler­ge­nów nie­ty­po­wych dla naszego środo­wi­ska, i pod­wyż­sze­nie ryzyka uczulenia.

Uczu­la­nie w życiu pło­do­wym oraz we wcze­snym dzieciństwie

Rosnąca zacho­ro­wal­ność na aler­gie w bar­dzo wcze­snym dzie­ciń­stwie, a także częst­sza wykry­wa­nie zabu­rzeń układu odpor­no­ścio­wego poprze­dza­ją­cych roz­wój aler­gii u nie­mow­ląt wska­zują na to, że okres pre­na­talny i czas wcze­snego dzie­ciń­stwa jest klu­czowy dla epi­de­mii aler­gii. Kształ­tuje się wów­czas układ immu­no­lo­giczny, który uczy się roz­róż­niać sub­stan­cje szko­dliwe od nie­szko­dli­wych, a także uczy się, w jaki spo­sób reago­wać na jedne i drugie.

Znane czyn­niki ryzyka obej­mują nara­że­nie zarówno matki jak i nie­mow­lę­cia na dym papie­ro­sowy, aler­geny wziewne, zanie­czysz­cze­nie środo­wi­ska, obec­ność ple­śni, che­mi­ka­li­za­cję oto­cze­nia, a także stres. Bada­nia naukowe łączą rów­nież wystę­po­wa­nie aler­gii u nie­mow­ląt z dietą matki kar­mią­cej pier­sią nie­mowlę, przyj­mo­wa­nymi lekami i suple­men­tami, oty­ło­ścią i bra­kiem aktyw­no­ści fizycznej pl.wikipedia.org.

Dużą uwagę poświęca się rów­nież roli kar­mie­nia pier­sią. Dzięki obni­żo­nemu stę­że­niu aler­ge­nów i zawar­to­ści prze­ciw­ciał IgG mleko matki zapo­biega powsta­wa­niu aler­gii u nie­mow­lę­cia, i jest zale­cane z tego powodu jako wyłączny pokarm u dzieci ze skłon­no­ścią do aler­gii do 4-6 mie­siąca życia. Wstępne bada­nia pro­wa­dzone nad dietą kobiet kar­mią­cych wcze­śniaki wska­zują moż­li­wość obni­ża­nia ryzyka zacho­ro­wa­nia na aler­gię np. poprzez przyj­mo­wa­nie suple­men­tów kwasu omega-3 (DHA) [‎8].

Hipo­teza gene­tyczna („natu­ral­nej szczepionki”)

Hipo­teza ta powstała sto­sun­kowo nie­dawno, kiedy odkryto, że wiele cho­rób aler­gicz­nych (nie tylko aler­gie skórne) ma zwią­zek z defek­tem bariery naskórka. Defekt ten spo­wo­do­wany jest muta­cją jed­nego z bia­łek pro­du­ko­wa­nego przez komórki two­rzące naskó­rek (tzw. fila­gryny), istot­nego w pro­ce­sie pra­wi­dło­wego wykształ­ca­nia się war­stwy rogo­wej naskórka. Sza­cuje się, że do 20% przy­pad­ków aler­gii zwią­za­nych jest z defek­tem tego wła­śnie białka, a posia­da­nie uszko­dzo­nej kopii genu wie­lo­krot­nie zwięk­sza ryzyko zacho­ro­wa­nia na aler­gię [9].

Pomimo, że muta­cja fila­gryny powo­duje znaczne pod­wyż­sze­nie ryzyka zacho­ro­wa­nia na aler­gię, i zwią­za­nych z tym pro­ble­mów zdro­wot­nych, wystę­puje ona u zaska­ku­jąco wyso­kiego odsetka żyją­cych obec­nie Euro­pej­czy­ków (dokład­niej ujmu­jąc u co dzie­sią­tej osoby). Suge­ruje to, że mogła ona  kie­dyś przy­no­sić korzyść ewo­lu­cyjną i dla­tego doszło do aku­mu­la­cji muta­cji w popu­la­cji. Hipo­teza gene­tyczna zakłada, że nie­zbyt nasi­lony defekt naskórka, prze­pusz­cza­ją­cego nie­znaczną ilość bak­te­rii czy wiru­sów, pozwa­lał na wykształ­ce­nie się  odpo­wie­dzi immu­no­lo­gicz­nej prze­ciwko tym pato­ge­nom, dzia­ła­jąc jako „natu­ralna szcze­pionka”. To zapew­niało ludziom z muta­cją fila­gryny prze­trwa­nie w cza­sach epi­de­mii gruź­licy, grypy, a może nawet dżumy [10].

Hipo­teza gene­tyczna nie wyja­śnia jed­nakże powodu gwał­tow­nego wzro­stu zacho­ro­wal­no­ści na aler­gie w ostat­nich dzie­się­cio­le­ciach, które przy­naj­mniej czę­ściowo musi być spo­wo­do­wane nie­ko­rzyst­nym oddzia­ły­wa­niem środo­wi­ska na nie­pra­wi­dłowo zbu­do­wany naskórek.

Wpływ cywi­li­za­cyj­nych zmian trybu życia

Pro­po­no­wane są rów­nież dodat­kowe hipo­tezy, które łączą wzrost zacho­ro­wal­no­ści na aler­gie ze zmia­nami trybu życia w nowo­cze­snym spo­łe­czeń­stwie. Część tych zmian doty­czy zwięk­szo­nej  higieny  (patrz wyżej: „hipo­teza higie­niczna”), inne suge­rują, że wzrost ilo­ści aler­gii jest odzwier­cie­dla­niem zmian w naszym stylu życia.

Hipo­teza „sło­neczna” zwią­zana jest z zaob­ser­wo­wa­nym w ostat­nich latach zmia­nami w spo­so­bie pracy i spę­dza­nia wol­nego czasu. Wska­zuje ona na poten­cjalna rolę wita­miny D3 w roz­woju cho­rób alergicznych.

Wita­mina D3 syn­te­ty­zo­wana jest w skó­rze pod wpły­wem pro­mieni sło­necz­nych; naukowcy suge­rują więc, że zmiana stylu życia zwią­zana z krót­szym prze­by­wa­niem na świe­żym powie­trzu oraz wzro­stem sto­so­wa­nia fil­trów sło­necz­nych pro­wa­dzi do obser­wo­wa­nych w spo­łe­czeń­stwie nie­do­bo­rów tej witaminy.

Oprócz dobrze zna­nego wpływu na budowę i zdro­wie kości, wita­mina D3 odgrywa także rolę w regu­la­cji dzia­ła­nia układu odpor­no­ścio­wego. Może ona bez­po­śred­nio hamo­wać reak­cję zapalną, a także odgrywa rolę w powsta­wa­niu komó­rek (tzw. komó­rek T regu­la­to­ro­wych), kon­tro­lu­ją­cych dzia­ła­nie układu immu­no­lo­gicz­nego. Wita­mina D3 wspo­maga ponadto pra­wi­dłowe funk­cjo­no­wa­nie bariery naskór­ko­wej i powsta­wa­nie pep­ty­do­wej powłoki anty­bak­te­ryj­nej na powierzchni skóry.

Hipo­teza “sło­neczna” suge­ruje więc, że nie­do­sta­teczny poziom tej wita­miny powo­duje wzmo­żoną aktyw­ność układu immu­no­lo­gicz­nego, a tym samym zwięk­szoną moż­li­wość reak­cji na poten­cjalne aler­geny pl.wikipedia.org. Hipo­teza ta znaj­duje potwier­dze­nie przede wszyst­kim w ato­po­wym zapa­le­niu skóry, gdzie rola wita­miny D3 jest naj­le­piej udo­ku­men­to­wana. Zaob­ser­wo­wano rów­nież wpływ suple­men­ta­cji wita­miny D3 na uwraż­li­wie­nie cięż­kich przy­pad­ków astmy na tera­pię lekami ste­ry­do­wymi, a także zwią­zek pomię­dzy niskim stę­że­niem wita­miny D3 we krwi pacjen­tów a stop­niem zaawan­so­wa­nia astmy [11]. Nie­mniej, by jed­no­znacz­nie stwier­dzić, czy wita­mina D3 może być pomocna w pre­wen­cji czy lecze­niu aler­gii potrzebne są sze­ro­ko­za­kro­jone bada­nia kliniczne.

Nowo­cze­sny tryb życia zwią­zany jest rów­nież z czę­stymi podró­żami, zmia­nami miej­sca zamiesz­ka­nia, a także z dostęp­no­ścią pro­duk­tów z odle­głych loka­li­za­cyj­nie miejsc. Powo­duje to zwięk­szoną dostęp­ność aler­ge­nów nie­ty­po­wych dla naszego środo­wi­ska, i pod­wyż­sze­nie ryzyka uczu­le­nia na sub­stan­cje “ewo­lu­cyj­nie obce”.

Hipo­tezy „dietetyczne”

Kolejna hipo­teza wiąże obser­wo­walny wzrost zacho­ro­wań na astmę i inne aler­gie ze zmianą zwy­cza­jów żywie­nio­wych, zwłasz­cza nie­do­bo­rem prze­ciw­u­tle­nia­czy (obec­nych w owo­cach i warzy­wach) i zbyt małym spo­ży­ciem kwa­sów tłusz­czo­wych omega-3 a za dużym kwa­sów omega-6.

Wszyst­kie powy­żej wymie­nione sub­stan­cje oddzia­łują na układ odpor­no­ściowy, pobu­dza­jąc go do dzia­ła­nia (a tym samym zwięk­sza­jąc ryzyko powsta­nia aler­gii) albo modu­lu­jąc jego funk­cję (a wiec poten­cjal­nie zapo­bie­ga­jąc cho­ro­bom aler­gicz­nym). Prze­ciw­u­tle­nia­cze uniesz­ko­dli­wiają wolne rod­niki, zapo­bie­ga­jąc roz­wo­jowi reak­cji odpor­no­ścio­wej, hipo­te­tycz­nie mogą więc zapo­bie­gać reak­cjom aler­gicz­nym. Trudno nie­stety jed­no­znacz­nie stwier­dzić, czy spo­ży­cie prze­ciw­u­tle­nia­czy w wysoko roz­wi­nię­tych spo­łe­czeń­stwach spa­dło, czy wzro­sło w ostat­nich dzie­się­cio­le­ciach, ze względu na duże zróż­ni­co­wa­nie tej grupy związ­ków. Z więk­szo­ści badań pomię­dzy związ­kiem diety i stop­niem nasi­le­nia astmy u pacjen­tów wynika, że dieta bogata w prze­ciw­u­tle­nia­cze zapo­biega roz­wo­jowi astmy, obser­wo­wane są jed­nakże rów­nież sytu­acje, w któ­rych zwią­zek ten jest dokład­nie odwrotny [‎12].

Wie­lo­nie­na­sy­cone kwasy tłusz­czowe omega-3 i omega-6 wpły­wają na funk­cjo­no­wa­nie układu odpor­no­ścio­wego w prze­ciw­stawny spo­sób. Kwasy tłusz­czowe omega-3 obni­żają jego aktyw­ność, ich nie­do­bór może więc powo­do­wać nie­po­trzebne i nie­pra­wi­dłowe reak­cje odpor­no­ściowe. Zgod­nie z powyż­szym zaob­ser­wo­wano, że niska zawar­tość kwa­sów tłusz­czo­wych omega-3 w pokar­mie matki jest zwią­zana z pod­wyż­szo­nym ryzy­kiem wystą­pie­nia ato­pii u nie­mow­lę­cia. W prze­ci­wień­stwie do kwa­sów tłusz­czo­wych omega-3, kwasy omega-6 pobu­dzają reak­cje immu­no­lo­giczne, w tym reak­cje aler­giczne. Hipo­teza kwa­sów tłusz­czo­wych wiąże wzrost zacho­ro­wal­no­ści na cho­roby aler­giczne zastą­pie­niem wie­lo­nie­na­sy­co­nych kwa­sów tłusz­czo­wych omega-3 z ryb kwa­sami omega -6 tłusz­czo­wymi w mar­ga­ry­nach i ole­jach roślin­nych. Jak dotąd nie udało się jed­nak potwier­dzić tego związku w sys­te­ma­tycz­nych bada­niach na dużej gru­pie pacjen­tów [13, 14].

Wpro­wa­dze­nie prze­ciw­u­tle­nia­czy i kwa­sów omega-3 do diety doro­słych ast­ma­ty­ków nie wpły­nęło na prze­bieg cho­roby, i jak dotąd nie udało się potwier­dzić pożytku pły­ną­cego z uzu­peł­nie­nia diety o te sub­stan­cje w zapo­bie­ga­niu i lecze­niu aler­gii. Być może wyniki obec­nie pro­wa­dzo­nych badań, także z udzia­łem dzieci i kobiet w ciąży wyja­śnią ich rolę w zapo­bie­ga­niu aler­gii i ast­mie [13].

Bibliografia:

1. Bousquet J, Anto J, Auf­fray C, Akdis M, Cambon-Thomsen A, Keil T, Haah­tela T, Lam­brecht BN, Postma DS, Sunyer J, Valenta R, Akdis CA, Annesi-Maesano I, Arno A,Bachert C, Bal­le­ster F, Basa­gana X, Baum­gart­ner U, Bindslev-Jensen C, Bru­ne­kreef B, Carl­sen KH, Chatzi L, Cra­meri R, Eveno E, Fora­stiere F, Garcia-Aymerich J,Guerra S, Ham­mad H, Hein­rich J, Hirsch D, Jacqu­emin B, Kauf­f­mann F, Kerkhof,Kogevinas M, Kop­pel­man GH, Kowal­ski ML, Lau S, Lodrup-Carlsen KC, Lopez-Botet M, Lotvall J, Lupi­nek C, Maier D, Makela MJ, Mar­ti­nez FD, Mestres J, Momas I, Nawijn, MC, Neu­bauer A, Oddie S, Pal­ko­nen S, Pin I, Pison C, Rancé F, Reitamo S, Rial-Sebbag E, Sala­pa­tas M, Siroux V, Smag­ghe D, Tor­rent M, Toskala E, van Cau­wen­berge P, van Ooster­hout AJ, Var­raso R, von Hert­zen L, Wick­man M, Wij­menga C, Worm M, Wri­ght J, Zuber­bier T. MeDALL (Mecha­ni­sms of the Deve­lop­ment of ALLergy): an inte­gra­ted appro­ach from phe­no­ty­pes to sys­tems medi­cine. Allergy. 2011 May;66(5):596-604. doi: 10.1111/j.1398-9995.2010.02534.x. Epub 2011 Jan 24. Review. Pub­Med PMID: 21261657

2. Stra­chan DP. Hay fever, hygiene, and house­hold size. BMJ. 1989 Nov 18; 299 (6710) :1259-60 pl.wikipedia.org. Pub­Med PMID:2513902; Pub­Med Cen­tral PMCID: PMC1838109.

3. von Hert­zen L, Haah­tela T. Discon­nec­tion of man and the soil: reason for the asthma and atopy epi­de­mic? J Allergy Clin Immu­nol 2006 Feb; 117(2):334-44 Review. Pub­Med PMID: 16461134

4. Yaz­dan­ba­khsh M, Matri­cardi PM. Para­si­tes and the hygiene hypo­the­sis: regu­la­ting the immune sys­tem?. Clin Rev Allergy Immu­nol. 2004 Feb; 26 (1) :15-24. Pub­Med PMID:14755072.

5. Cooper PJ, Rodri­gues LC, Cruz AA, Bar­reto ML. Asthma in Latin Ame­rica: a public heath chal­lenge and rese­arch oppor­tu­nity. Allergy. 2009 Jan; 64 (1) :5-17. Pub­Med PMID:19076533.

6. Font-Ribera L, Vil­la­nu­eva CM, Nie­uwen­hu­ij­sen MJ, Zock JP, Koge­vi­nas M, Hen­der­son J. Swim­ming pool atten­dance, asthma, aller­gies, and lung func­tion in the Avon Lon­gi­tu­di­nal Study of Parents and Chil­dren cohort. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 1; 183 (5) :582-8. Pub­Med PMID:20889905; Pub­Med Cen­tral PMCID: PMC3081279.

7. Ber­nard A, Voisin C, Sar­della A. Con: respi­ra­tory risks asso­cia­ted with chlo­ri­na­ted swim­ming pools: a com­plex pat­tern of expo­sure and effects. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 1; 183 (5) :570-2. Pub­Med PMID:21471056.

8. Man­ley BJ, Makri­des M, Col­lins CT, McPhee AJ, Gib­son RA, Ryan P, Sul­li­van TR, Davis PG, DINO Ste­ering Com­mit­tee. High-dose doco­sa­he­xa­enoic acid sup­ple­men­ta­tion of pre­term infants: respi­ra­tory and allergy out­co­mes. Pedia­trics. 2011 Jul; 128 (1) :e71-7. Pub­Med PMID:21708809.

9. van den Oord RA, She­ikh A https://www.dermnetnz.org/topics/erythroderma/. Filag­grin gene defects and risk of deve­lo­ping aller­gic sen­si­ti­sa­tion and aller­gic disor­ders: sys­te­ma­tic review and meta-analysis. BMJ. 2009 Jul;339:b2433. doi: 10.1136/bmj.b2433. Review. Pub­Med PMID: 19589816; Pub­Med Cen­tral PMCID: PMC2714678.

10. Irvine AD, McLean WH. Bre­aking the (un)sound bar­rier: filag­grin is a major gene for ato­pic der­ma­ti­tis. J Invest Der­ma­tol. 2006 Jun; 126 (6) :1200-2. Pub­Med PMID:16702964.

11. Searing DA, Leung DY. Vita­min D in ato­pic der­ma­ti­tis, asthma and aller­gic dise­ases. Immu­nol Allergy Clin North Am. 2010 Aug; 30 (3) :397-409. Pub­Med PMID:20670821; Pub­Med Cen­tral PMCID: PMC2914320.

12. Allan K, Kelly FJ, Deve­reux G. Antio­xi­dants and aller­gic dise­ase: a case of too lit­tle or too much?. Clin Exp Allergy. 2010 Mar; 40 (3) :370-80. Pub­Med PMID:19968654.

13. Allan K, Deve­reux G. Diet and asthma: nutri­tion impli­ca­tions from pre­ven­tion to tre­at­ment. J Am Diet Assoc. 2011 Feb; 111 (2) :258-68. Pub­Med PMID:21272700.

14. Got­trand F. Long-chain poly­un­sa­tu­ra­ted fatty acids influ­ence the immune sys­tem of infants. J Nutr. 2008 Sep; 138 (9) :1807S-1812S. Pub­Med PMID:18716191.